LRP1

LRP1
Protein LRP1 PDB 1cr8.png
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Символы LRP1, A2MR, APOER, APR, CD91, IGFBP3R, LRP, LRP1A, TGFBR5, low density lipoprotein receptor-related protein 1, LDL receptor related protein 1, KPA, IGFBP3R1, IGFBP-3R
Внешние IDs MGI: 96828 HomoloGene: 1744 GeneCards: 4035
Связанные наследственные заболевания
Название болезнии Ссылки
Мигрень
migraine without aura
аневризма брюшной аорты
Профиль экспрессии РНК
PBB GE LRP1 200785 s at fs.png

PBB GE LRP1 200784 s at fs.png
Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_002332

NM_008512

RefSeq (белок)

NP_002323

NP_032538

Локус (UCSC) Chr 12: 57.13 – 57.21 Mb Chr 10: 127.54 – 127.62 Mb
Поиск PubMed [4] [5]
Викиданные
Просмотр/ (Человек)Просмотр/ (Мышь)

Белок 1, подобный рецептору липопротеинов низкой плотности, или рецептор для α2-микроглобулина, или рецептор аполипопротеина E (англ. Low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1); alpha-2-macroglobulin receptor (A2MR), apolipoprotein E receptor (APOER), CD369) — мембранный белок семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности, участвующий в рецептор-опосредованном эндоцитозе. Продукт гена человека LRP1[1][2][3] LRP1 является сигнальным белком, играющим роль во многих биологических процессах, включая метаболизм липопротеинов, клеточная подвижность и в таких патологиях, как нейродегенеративные заболевания, атеросклероз и рак[4][5]


Структура

Ген LRP1 кодирует белок-предшественник с молекулярной массой 600 кДа, который под действием внутриклеточной протеазы фурина расщепляется в транс-отделе аппарата Гольджи на две цепи: альфа-цепь 515 кДа (внеклеточный белок) и бета-цепь 85 кДа (цитоплазматический белок), которые остаются ассоциированы друг с другом нековалентными связями[4][6][7]. Как все белки семейства рецепторов липопротеинов низкой плотности LRP1 содержит цистеин-богатые повторы комплементного типа, EGF-повторы, бета-пропеллерный домен и цитоплазматический домен[5]. Большой внеклеточный домен LRP1α, или альфа-цепь, содержит лиганд-связывающие домены, пронумерованные от I до IV, которые включают 2, 8, 10 и 11 цистеиновых повторов, соответственно[4][5][6][7]. Эти повторы связывают белки внеклеточного матрикса, факторы роста, протеазы, комплексы протеазных ингибиторов и другие белки липопротеинового метаболизма[4][5]. Из 4 лиганд-связывающих доменов домены II и IV отвечают за связывание большинства лигандов LRP1.[7] EGF-повторы и β-пропеллерные домены обеспечивают высвобождение лигандов при понижении pH, происходящем в эндосомах, при этом β-пропеллер сдвигает освободившийся лиганд[5]. Трансмембранный домен (LRP1β), или β-цепь белка, содержит 100 аминокислот цитоплазматического C-конца. Цитоплазменный мотив NPxY играет роль в эндоцитозе и передаче сигнала.[4]

Функции

Белок LRP1 экспрессирован практически во всех тканях. Наиболее высокий уровень рецептора находится в гладкомышечных клетках, гепатоцитах и нейронах[4][5]. LRP1 играет роль во внутриклеточной передаче сигнала и эндоцитозе, которые вовлечены во множество биологических процессов: липидный и липопротеиновый метаболизм, деградация протеаз, регулирование рецептора тромбоцитарного фактора роста, созревание и рециркулирование интегринов, регулирование сосудистого тонуса, регулирование проницаемости гемато-энцефалического барьера, клеточная пролиферация, клеточная миграция, воспаление и апоптоз. Он также играет роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, атеросклероза и рака[3][4][5][6][7].

В основном LRP1 участвует в регулировании активности белков за счёт связывания лиганда как ко-рецептор вместе с трансмембранными или адаптерными белками, такими как плазмин, с последующей деградацией лиганда в лизосомах[5][6][7]. В липопротеиновом метаболизме LRP1 связывает аполипопротеин E, что стимулирует сигнальный путь, который вызывает повышение уровня внутриклеточного cAMP, увеличивает активность протеинкиназы A и ингибирует миграцию гладкомышечных клеток. В целом это приводит к протекции против сосудистых заболеваний[5]. В то время как мембрано-связанный LRP1 обеспечивает очистку от протеаз и ингибиторов, протеолитическое отщепление эктодомена высвобождает LRP1, который, наоборот, конкурирует с мембранным LRP1, что приводит к задержке нормальной функции белка[4]. В процесс отщепления внеклеточного домена LRP1 вовлечены несколько шеддаз, включая ADAM10,[8] ADAM12,[9] ADAM17[10] и MT1-MMP.[9]. LRP1 постоянно эндоцитируется с мембраны и вновь рециркулирует на клеточную мембрану[5].

Хотя роль LRP1 в апоптозе менее изучена, известно, что это требует связывания LRP1 с tPA, что приводит к сигнальному каскаду ERK1/2 и приводит к повышенной клеточной выживаемости[11].

Роль в патологии

Болезнь Альцгеймера

Нормальное функционирование нейронов требует холестерина. Холестерин доставляется к нейронам апоЕ-содержащими липопротеинами, которые связываются с рецепторами LRP1, экспрессированными на нейронах. Предполагается, что одной из причин болезни Альцгеймера может быть снижение LRP1, опосредованное метаболизмом APP, что в конечном итоге приводит к снижению нейронального холестерина и увеличению бета-амилоида (Aβ)[12].

LRP1 также играет роль в эффективном клиренсе Aβ из мозга через гемато-энцефалический барьер[13][14]. Известно, что экспрессия LRP1 снижается в эндотелиальных клетках в процессе старения как у человека, так и у животных[15][16]. Механизм клиренса модулируется полиморфизмом апоE, причём наличие изоформы апоE4 приводит к пониженному трансцитозу Aβ в моделях гемато-энцефалического барьера[17]. Кроме этого, сниженный клиренс Aβ может возникать из-за усиленного отщепления эктодомена LRP1 шеддазами, что также замедляет клиренс Aβ[18].

Сердечно-сосудистые заболевания

LRP1 играет роль в нескольких процессах, связанных с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Атеросклероз — основная причина таких сердечно-сосудистых заболеваний, как инсульт и инфаркт миокарда. В печени LRP1 играет важную роль в удалении из кровотока атерогенных липопротеинов, таких как ремнанты хиломикрон и ЛПОНП, и других проатерогенных компонентов[19][20]. LRP1 играет также холестерин-назависимую роль в атеросклерозе путём модулирования активности и клеточной локализации PDGFR-β в гладко-мышечных клетках[21][22]. Наконец, LRP1 в макрофагах модулирует внеклеточный матрикс и воспалительный ответ, что имеет важное значение в прогрессировании атеросклероза[23][24].

Взаимодействия

См. также

Литература

  • Li Z, Dai J, Zheng H, Liu B, Caudill M (Mar 2002). “An integrated view of the roles and mechanisms of heat shock protein gp96-peptide complex in eliciting immune response”. Frontiers in Bioscience. 7: d731–51. DOI:10.2741/A808. PMID 11861214.
  • van der Geer P (May 2002). “Phosphorylation of LRP1: regulation of transport and signal transduction”. Trends in Cardiovascular Medicine. 12 (4): 160—5. DOI:10.1016/S1050-1738(02)00154-8. PMID 12069755.
  • May P, Herz J (May 2003). “LDL receptor-related proteins in neurodevelopment”. Traffic. 4 (5): 291—301. DOI:10.1034/j.1600-0854.2003.00086_4_5.x. PMID 12713657.
  • Llorente-Cortés V, Badimon L (Mar 2005). “LDL receptor-related protein and the vascular wall: implications for atherothrombosis”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 25 (3): 497—504. DOI:10.1161/01.ATV.0000154280.62072.fd. PMID 15705932.
  • Huang SS, Huang JS (Oct 2005). “TGF-beta control of cell proliferation”. Journal of Cellular Biochemistry. 96 (3): 447—62. DOI:10.1002/jcb.20558. PMID 16088940.
  • Lillis AP, Mikhailenko I, Strickland DK (Aug 2005). “Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability”. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 3 (8): 1884—93. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x. PMID 16102056.

Примечания

  1. Herz J, Hamann U, Rogne S, Myklebost O, Gausepohl H, Stanley KK (Dec 1988). “Surface location and high affinity for calcium of a 500-kd liver membrane protein closely related to the LDL-receptor suggest a physiological role as lipoprotein receptor”. The EMBO Journal. 7 (13): 4119—27. PMC 455121. PMID 3266596.
  2. Myklebost O, Arheden K, Rogne S, Geurts van Kessel A, Mandahl N, Herz J, Stanley K, Heim S, Mitelman F (Jul 1989). “The gene for the human putative apoE receptor is on chromosome 12 in the segment q13-14”. Genomics. 5 (1): 65—9. DOI:10.1016/0888-7543(89)90087-6. PMID 2548950.
  3. 1 2 Entrez Gene: LRP1 low density lipoprotein receptor-related protein 1.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 Etique N, Verzeaux L, Dedieu S, Emonard H (2013). “LRP-1: a checkpoint for the extracellular matrix proteolysis”. BioMed Research International. 2013: 152163. DOI:10.1155/2013/152163. PMC 3723059. PMID 23936774.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Lillis AP, Mikhailenko I, Strickland DK (Aug 2005). “Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability”. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 3 (8): 1884—93. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x. PMID 16102056.
  6. 1 2 3 4 Roy A, Coum A, Marinescu VD, Põlajeva J, Smits A, Nelander S, Uhrbom L, Westermark B, Forsberg-Nilsson K, Pontén F, Tchougounova E (Jun 2015). “Glioma-derived plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) regulates the recruitment of LRP1 positive mast cells”. Oncotarget. 6: 23647—61. DOI:10.18632/oncotarget.4640. PMC 4695142. PMID 26164207.
  7. 1 2 3 4 5 Kang HS, Kim J, Lee HJ, Kwon BM, Lee DK, Hong SH (Aug 2014). “LRP1-dependent pepsin clearance induced by 2'-hydroxycinnamaldehyde attenuates breast cancer cell invasion”. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 53: 15—23. DOI:10.1016/j.biocel.2014.04.021. PMID 24796846.
  8. Shackleton, B.; Crawford, F.; Bachmeier, C. (2016-08-08). “Inhibition of ADAM10 promotes the clearance of Aβ across the BBB by reducing LRP1 ectodomain shedding”. Fluids and barriers of the CNS. 13 (1): 14. DOI:10.1186/s12987-016-0038-x. ISSN 2045-8118. PMC 4977753. PMID 27503326.
  9. 1 2 Selvais, Charlotte; D'Auria, Ludovic; Tyteca, Donatienne; Perrot, Gwenn; Lemoine, Pascale; Troeberg, Linda; Dedieu, Stéphane; Noël, Agnès; Nagase, Hideaki (2017-03-31). “Cell cholesterol modulates metalloproteinase-dependent shedding of low-density lipoprotein receptor-related protein-1 (LRP-1) and clearance function”. The FASEB Journal. 25 (8): 2770—2781. DOI:10.1096/fj.10-169508. ISSN 0892-6638. PMC 3470721. PMID 21518850.
  10. Liu, Qiang; Zhang, Juan; Tran, Hien; Verbeek, Marcel M.; Reiss, Karina; Estus, Steven; Bu, Guojun (2009-04-16). “LRP1 shedding in human brain: roles of ADAM10 and ADAM17”. Molecular Neurodegeneration. 4: 17. DOI:10.1186/1750-1326-4-17. ISSN 1750-1326. PMC 2672942. PMID 19371428.
  11. Hu K, Lin L, Tan X, Yang J, Bu G, Mars WM, Liu Y (Mar 2008). “tPA protects renal interstitial fibroblasts and myofibroblasts from apoptosis”. Journal of the American Society of Nephrology. 19 (3): 503—14. DOI:10.1681/ASN.2007030300. PMC 2391054. PMID 18199803.
  12. Liu Q, Zerbinatti CV, Zhang J, Hoe HS, Wang B, Cole SL, Herz J, Muglia L, Bu G (Oct 2007). “Amyloid precursor protein regulates brain apolipoprotein E and cholesterol metabolism through lipoprotein receptor LRP1”. Neuron. 56 (1): 66—78. DOI:10.1016/j.neuron.2007.08.008. PMC 2045076. PMID 17920016.
  13. Deane, R; Bell, RD; Sagare, A; Zlokovic, BV (2017-03-31). “Clearance of amyloid-β peptide across the blood-brain barrier: Implication for therapies in Alzheimer's disease”. CNS & neurological disorders drug targets. 8 (1): 16—30. ISSN 1871-5273. PMC 2872930. PMID 19275634.
  14. Storck, Steffen E.; Meister, Sabrina; Nahrath, Julius; Meißner, Julius N.; Schubert, Nils; Spiezio, Alessandro Di; Baches, Sandra; Vandenbroucke, Roosmarijn E.; Bouter, Yvonne (2016-01-04). “Endothelial LRP1 transports amyloid-β1–42 across the blood-brain barrier”. The Journal of Clinical Investigation [англ.]. 126 (1): 123—136. DOI:10.1172/JCI81108. ISSN 0021-9738. PMC 4701557. PMID 26619118.
  15. Kang, D. E.; Pietrzik, C. U.; Baum, L.; Chevallier, N.; Merriam, D. E.; Kounnas, M. Z.; Wagner, S. L.; Troncoso, J. C.; Kawas, C. H. (2000-11-01). “Modulation of amyloid beta-protein clearance and Alzheimer's disease susceptibility by the LDL receptor-related protein pathway”. The Journal of Clinical Investigation. 106 (9): 1159—1166. DOI:10.1172/JCI11013. ISSN 0021-9738. PMC 301422. PMID 11067868.
  16. Shibata, M.; Yamada, S.; Kumar, S. R.; Calero, M.; Bading, J.; Frangione, B.; Holtzman, D. M.; Miller, C. A.; Strickland, D. K. (2000-12-01). “Clearance of Alzheimer's amyloid-ss(1-40) peptide from brain by LDL receptor-related protein-1 at the blood-brain barrier”. The Journal of Clinical Investigation. 106 (12): 1489—1499. DOI:10.1172/JCI10498. ISSN 0021-9738. PMC 387254. PMID 11120756.
  17. Bachmeier, Corbin; Paris, Daniel; Beaulieu-Abdelahad, David; Mouzon, Benoit; Mullan, Michael; Crawford, Fiona (2013-01-01). “A multifaceted role for apoE in the clearance of beta-amyloid across the blood-brain barrier”. Neuro-Degenerative Diseases. 11 (1): 13—21. DOI:10.1159/000337231. ISSN 1660-2862. PMID 22572854.
  18. Bachmeier, Corbin; Shackleton, Ben; Ojo, Joseph; Paris, Daniel; Mullan, Michael; Crawford, Fiona (2017-03-31). “Apolipoprotein E isoform-specific effects on lipoprotein receptor processing”. Neuromolecular medicine. 16 (4): 686—696. DOI:10.1007/s12017-014-8318-6. ISSN 1535-1084. PMC 4280344. PMID 25015123.
  19. Gordts PL, Reekmans S, Lauwers A, Van Dongen A, Verbeek L, Roebroek AJ (Sep 2009). “Inactivation of the LRP1 intracellular NPxYxxL motif in LDLR-deficient mice enhances postprandial dyslipidemia and atherosclerosis”. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 29 (9): 1258—64. DOI:10.1161/ATVBAHA.109.192211. PMID 19667105.
  20. Rohlmann A, Gotthardt M, Hammer RE, Herz J (Feb 1998). “Inducible inactivation of hepatic LRP gene by cre-mediated recombination confirms role of LRP in clearance of chylomicron remnants”. The Journal of Clinical Investigation. 101 (3): 689—95. DOI:10.1172/JCI1240. PMC 508614. PMID 9449704.
  21. Boucher P, Gotthardt M, Li WP, Anderson RG, Herz J (Apr 2003). “LRP: role in vascular wall integrity and protection from atherosclerosis”. Science. 300 (5617): 329—32. Bibcode:2003Sci...300..329B. DOI:10.1126/science.1082095. PMID 12690199.
  22. Boucher P, Li WP, Matz RL, Takayama Y, Auwerx J, Anderson RG, Herz J (2007). “LRP1 functions as an atheroprotective integrator of TGFbeta and PDFG signals in the vascular wall: implications for Marfan syndrome”. PLOS ONE. 2 (5): e448. Bibcode:2007PLoSO...2..448B. DOI:10.1371/journal.pone.0000448. PMC 1864997. PMID 17505534. публикация в открытом доступе
  23. Yancey PG, Ding Y, Fan D, Blakemore JL, Zhang Y, Ding L, Zhang J, Linton MF, Fazio S (Jul 2011). “Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 prevents early atherosclerosis by limiting lesional apoptosis and inflammatory Ly-6Chigh monocytosis: evidence that the effects are not apolipoprotein E dependent”. Circulation. 124 (4): 454—64. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.032268. PMC 3144781. PMID 21730304.
  24. Overton CD, Yancey PG, Major AS, Linton MF, Fazio S (Mar 2007). “Deletion of macrophage LDL receptor-related protein increases atherogenesis in the mouse”. Circulation Research. 100 (5): 670—7. DOI:10.1161/01.RES.0000260204.40510.aa. PMID 17303763.