KLRK1

KLRK1
Protein KLRK1 PDB 1hyr.png
Доступные структуры
PDBHuman UniProt search: PDBe RCSB
Идентификаторы
Символы KLRK1, CD314, D12S2489E, KLR, NKG2-D, NKG2D, killer cell lectin like receptor K1
Внешние IDs OMIM: 611817 HomoloGene: 136440 GeneCards: 22914
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_007360

n/a

RefSeq (белок)

NP_031386

n/a

Локус (UCSC) Chr 12: 10.37 – 10.39 Mb n/a
Поиск PubMed [1] n/a
Викиданные
Просмотр/ (Человек)

Интегральный мембранный белок NKG2-D II типа (NKG2-D type II integral membrane protein; CD314) — трансмембранный белок семейства CD94/NKG2 рецепторов лектина типа С[1], продукт гена человека KLRK1, локализованного NK-генном комплексе на 6-й хромосоме у мыши[2] и 12-й хромосоме у человека[3]. У человека белок экспрессирован на естественных киллерах, γδ-T-лимфоцитах и CD8+ αβ T-клетках и активированных макрофагах[4]. NKG2D является рецептором к самоиндуцированным белкам-антигенам семейств MIC и RAET1/ULBP, которые появляются на поверхности клеток, находящихся в стрессовом состоянии, злокачественных клеток и инфицированных клеток[5].


Структура

У человека рецепторный комплекс NKG2D представляет собой гексамерную структуру. NKG2D сам по себе образует гомодимер, эктодомены которого служат для связывания лиганда[6]. Каждый мономер NKG2D связан с адаптерным сигнальным димерным белком DAP10 за счёт электростатических взаимодействий между положительно-заряженным остатком аргинина на рецепторе и отрицательно-заряженными остатками аспарагиновой кислоты трансмембранного фрагмента адаптерного белка[7]. После связывания лиганда адаптерный белок DAP10 переносит сигнал за счёт рекрутирования субъединицы p85 PI3K и комплекса Grb2-Vav1, которые заппускают дальнейший перенос сигнала[8].

У мыши за счёт альтернативного сплайсинга образуется две изоформы NKG2D: длинная NKG2D-L и короткая NKG2D-S. Длинная изоформа NKG2D-L подобно белку человека связывает DAP10, а короткая изоформа два адаптерные белка DAP10 и DAP12.[9]. При этом DAP10 рекрутирует субъединицу p85 PI3K и комплекс Grb2-Vav1[8], а DAP12, имеющий активирующий ITAM-мотив, активирует сигнальные пути тирозаинкиназ Syk и Zap70[10].

Лиганды NKG2D

Лигандами NKG2D являются самоиндуцирующие белки, которые полностью отсутствуют или присутствуют в крайне низком уровне на поверхности нормальных клеток, но экспрессируются на поверхности инфицированных, трансформированных, сенильных и стрессированных клеток. Их экспрессия может регулироваться на различных уровнях несколькими стрессовыми сигнальными путями[11]. Один из наиболее важных таких механизмов — ответ на поврежденную ДНК. Генотоксический стресс, задержка репликации ДНК, плохорегулируемая клеточная пролиферация при онкогенезе, вирусная репликация или некоторые вирусные продукты активируют киназы ATM и ATR. Эти киназы активизируют ответ на повреждение ДНК, который участвует в повышении уровня экспрессии лигандов NKG2D. Таким образом, ответ на повреждение ДНК регулирует врождённый имунный ответ на наличие потенциально опасных клеток[12].

Все лиганды NKG2D являются гомологичными молекулами MHC класса I и относятся к двым семействам: MIC и RAET1/ULBP.

Лиганды семейства MIC

Гены семейства MIC расположены в главном комплексе гистосовместимости (MHC) и включают 8 членов (от MICA до MICG), из которых только MICA и MICB образуют функциональные транскирты. Белки этого семейства присутствуют только у человека и отсутствуют у мыши[13].

Лиганды семейства RAET1/ULBP

Среди известных членов семейства генов RAET1/ULBP у человека 6 генов кодируют функциональные белки: RAET1E/ULBP4, RAET1G/ULBP5, RAET1H/ULBP2, RAET1/ULBP1, RAET1L/ULBP6, RAET1N/ULBP3. У мыши ортологи семейства RAET1/ULBP делятся на 3 подсемейства: Rae-1, H60 и MULT-1[13].

Функции

NKG2D является основным распознающим рецептором, отвечающим за детекцию и элиминирование трансформированных и инфицированных клеток, так как лиганды этого рецептора индуцируются в результате инфекции или геномного стресса, такого как онкогенез[14]. У естественных киллеров NKG2D служит активирующим рецептором, который сам по себе способен вызвать цитотоксическую реакцию иммунных клеток. На поверхности CD8+ T-клеток рецептор NKG2D обеспечивает костимулирующий сигнал, который активирует клетки[15].

Роль при вирусной инфекции

Вирусы являются внутриклеточными патогенами и могут вызывать экспрессию стрессовых лигандов NKG2D. Поскольку NKG2D — важный иммунный фактор в антивирусном контроле, последние вырабатывают адаптивные механизмы, чтобы избежать его[16]. Так, цитомегаловирус содержит ген белка UL16, который связывает лиганды NKG2D ULBP1, ULBP2 (отсюда и название последних) и MICB и, таким образом, предотвращает появление этих лигандов на поверхности заражённой клетки[17].

Роль в контроле онкогенеза

Поскольку раковые клетки находятся в стрессовом состоянии, у них экспрессируются лиганды NKG2D, что вызывает их чувствительность к лизису естественными киллерами. Таким образом, только раковые клетки, которые способны избежать этого могут размножаться[16][18].

Роль в очистке от стареющих клеток

При клеточном старении в результате ответа на повреждение ДНК клетки экспрессируют лиганды NKG2D, что способствует их лизису, опосредованному естественными киллерами за счёт гранулярного экзоцитоза[19][20].

Примечания

  1. Houchins J. P., Yabe T., McSherry C., Bach F. H. DNA sequence analysis of NKG2, a family of related cDNA clones encoding type II integral membrane proteins on human natural killer cells (англ.) // The Journal of Experimental Medicine (англ.) : journal. — Rockefeller University Press (англ.), 1991. — April (vol. 173, no. 4). — P. 1017—1020. — DOI:10.1084/jem.173.4.1017. — PMID 2007850.
  2. Brown M. G., Fulmek S., Matsumoto K., Cho R., Lyons P. A., Levy E. R., Scalzo A. A.,Yokoyama M. W. A 2-Mb YAC contig and physical map of the natural killer gene complex on mouse chromosome 6 (англ.) // Genomics : journal. — 1997. — Vol. 42, no. 1. — P. 16—25. — DOI:10.1006/geno.1997.4721. — PMID 9177771.
  3. Yabe T., McSherry C., Bach F. H., Fisch P., Schall R. P., Sondel P. M., Houchins J. P. A multigene family on human chromosome 12 encodes natural killer-cell lectins (англ.) // Immunogenetics : journal. — 1993. — Vol. 37, no. 6. — P. 455—460. — DOI:10.1007/BF00222470. — PMID 8436421.
  4. Bauer S., Groh V., Wu J., Steinle A., Phillips J. H., Lanier L. L., Spies T. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA (англ.) // Science : journal. — 1999. — July (vol. 285, no. 5428). — P. 727—729. — DOI:10.1126/science.285.5428.727. — PMID 10426993.
  5. Raulet D. H. Roles of the NKG2D immunoreceptor and its ligands (англ.) // Nature Reviews. Immunology : journal. — Nature Publishing Group, 2003. — October (vol. 3, no. 10). — P. 781—790. — DOI:10.1038/nri1199. — PMID 14523385.
  6. Li P., Morris D. L., Willcox B. E., Steinle A., Spies T., Strong R. K. Complex structure of the activating immunoreceptor NKG2D and its MHC class I-like ligand MICA (англ.) // Nature Immunology : journal. — 2001. — May (vol. 2, no. 5). — P. 443—451. — DOI:10.1038/87757. — PMID 11323699.
  7. Garrity D., Call M. E., Feng J., Wucherpfennig K. W. The activating NKG2D receptor assembles in the membrane with two signaling dimers into a hexameric structure (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2005. — May (vol. 102, no. 21). — P. 7641—7646. — DOI:10.1073/pnas.0502439102. — PMID 15894612.
  8. 1 2 Upshaw J. L., Arneson L. N., Schoon R. A., Dick C. J., Billadeau D. D., Leibson P. J. NKG2D-mediated signaling requires a DAP10-bound Grb2-Vav1 intermediate and phosphatidylinositol-3-kinase in human natural killer cells (англ.) // Nature Immunology : journal. — 2006. — May (vol. 7, no. 5). — P. 524—532. — DOI:10.1038/ni1325. — PMID 16582911.
  9. Diefenbach A., Tomasello E., Lucas M., Jamieson A. M., Hsia J. K., Vivier E., Raulet D. H. Selective associations with signaling proteins determine stimulatory versus costimulatory activity of NKG2D (англ.) // Nature Immunology : journal. — 2002. — December (vol. 3, no. 12). — P. 1142—1149. — DOI:10.1038/ni858. — PMID 12426565.
  10. Gilfillan S., Ho E. L., Cella M., Yokoyama W. M., Colonna M. NKG2D recruits two distinct adapters to trigger NK cell activation and costimulation (англ.) // Nature Immunology : journal. — 2002. — December (vol. 3, no. 12). — P. 1150—1155. — DOI:10.1038/ni857. — PMID 12426564.
  11. Raulet D. H., Gasser S., Gowen B. G., Deng W., Jung H. Regulation of ligands for the NKG2D activating receptor (англ.) // Annual Review of Immunology : journal. — 2013. — 1 January (vol. 31, no. 1). — P. 413—441. — DOI:10.1146/annurev-immunol-032712-095951. — PMID 23298206.
  12. Gasser S., Orsulic S., Brown E. J., Raulet D. H. The DNA damage pathway regulates innate immune system ligands of the NKG2D receptor (англ.) // Nature : journal. — 2005. — August (vol. 436, no. 7054). — P. 1186—1190. — DOI:10.1038/nature03884. — PMID 15995699.
  13. 1 2 Carapito R., Bahram S. Genetics, genomics, and evolutionary biology of NKG2D ligands (англ.) // Immunological Reviews : journal. — 2015. — September (vol. 267, no. 1). — P. 88—116. — DOI:10.1111/imr.12328. — PMID 26284473.
  14. González S., López-Soto A., Suarez-Alvarez B., López-Vázquez A., López-Larrea C. NKG2D ligands: key targets of the immune response (англ.) // Trends in Immunology (англ.) : journal. — Cell Press (англ.), 2008. — August (vol. 29, no. 8). — P. 397—403. — DOI:10.1016/j.it.2008.04.007. — PMID 18602338.
  15. Jamieson A. M., Diefenbach A., McMahon C. W., Xiong N., Carlyle J. R., Raulet D. H. The role of the NKG2D immunoreceptor in immune cell activation and natural killing (англ.) // Immunity : journal. — Cell Press (англ.), 2002. — July (vol. 17, no. 1). — P. 19—29. — DOI:10.1016/S1074-7613(02)00333-3. — PMID 12150888.
  16. 1 2 Zafirova B., Wensveen F. M., Gulin M., Polić B. Regulation of immune cell function and differentiation by the NKG2D receptor (англ.) // Cellular and Molecular Life Sciences : journal. — 2011. — November (vol. 68, no. 21). — P. 3519—3529. — DOI:10.1007/s00018-011-0797-0. — PMID 21898152.
  17. Welte S. A., Sinzger C., Lutz S. Z., Singh-Jasuja H., Sampaio K. L., Eknigk U., Rammensee H. G., Steinle A. Selective intracellular retention of virally induced NKG2D ligands by the human cytomegalovirus UL16 glycoprotein (англ.) // European Journal of Immunology (англ.) : journal. — 2003. — January (vol. 33, no. 1). — P. 194—203. — DOI:10.1002/immu.200390022. — PMID 12594848.
  18. Serrano A. E., Menares-Castillo E., Garrido-Tapia M., Ribeiro C. H., Hernández C. J., Mendoza-Naranjo A., Gatica-Andrades M., Valenzuela-Diaz R., Zúñiga R., López M. N., Salazar-Onfray F., Aguillón J. C., Molina M. C. Interleukin 10 decreases MICA expression on melanoma cell surface (англ.) // Immunology and Cell Biology (англ.) : journal. — 2011. — March (vol. 89, no. 3). — P. 447—457. — DOI:10.1038/icb.2010.100. — PMID 20714339.
  19. Sagiv, A., Burton, D.G.A,. Moshayev, Z., Vadai, E., Wensveen, F., Ben-Dor, S., Golani, O., Polic, B. and Krizhanovsky, V. (2016). NKG2D ligands mediate immunosurveillance of senescent cells Aging
  20. Sagiv A, Biran A, Yon M, Simon J, Lowe SW, Krizhanovsky V. (2013). Granule exocytosis mediates immune surveillance of senescent cells Oncogene, 32, 1971—197, doi:10.1038/onc.2012.206