CHOEP

[R]-CHOP (латиницей) — общепринятая в онкогематологии аббревиатура (акроним) для одного из распространённых режимов химиотерапии, используемых при лечении неходжкинских лимфом.

Протокол [R]-CHOP состоит из четырёх или пяти компонентов:

  1. В R-варианте — с добавлением анти-CD20 моноклонального антитела ритуксимаба — англ. [R]ituximab;
  2. Циклофосфамид (англ. (C)yclophosphamide) — алкилирующий антинеопластический препарат, который повреждает ДНК клеток путём связывания с ней и образования в ней сшивок;
  3. Гидроксидаунорубицин (англ. (H)ydroxydaunorubicin), также называемый доксорубицином или адриамицином — интеркалирующий агент из группы антрациклинов, который повреждает ДНК, вставляя (интеркалируя) себя между основаниями ДНК;
  4. Онковин (англ. (O)ncovin), также называемый винкристином — ингибитор веретена деления из группы винка-алкалоидов, нарушает митотический процесс путём связывания с белком тубулином и нарушения образования микротубул;
  5. Преднизон (англ. (P)rednisone) или преднизолон (англ. (P)rednisolone) — глюкокортикоиды, оказывающие цитолитическое действие на некоторые виды лимфоидных клеток.

Показания к применению

Большинство видов неходжкинских лимфом, кроме специально оговорённых случаев. При B-клеточных, CD20-положительных неходжкинских лимфомах [R]-CHOP обычно используется в варианте с ритуксимабом. Этот комбинированный режим называют R-CHOP или CHOP-R.

Противопоказано применение [R]-CHOP, в том числе в его Maxi-варианте, при лимфоме Бёркитта, так как при этой разновидности лимфомы данный режим химиотерапии не только неэффективен или малоэффективен (вследствие его относительно низкой дозовой интенсивности), но и приводит к значительному ускорению прогрессирования лимфомы из-за вызываемой химиотерапией иммуносупрессии и к развитию вторичной резистентности опухоли к химиотерапии. Также противопоказано применение CHOP или R-CHOP при лимфобластных лимфомах (по той же причине). Лимфобластные лимфомы должны лечиться по аналогии с острым лимфобластным лейкозом и по тем же программам.

Неэффективно применение CHOP или R-CHOP при первичной лимфоме ЦНС, так как химиопрепараты, входящие в состав [R]-CHOP, не способны проникать ГЭБ.

При вовлечении ЦНС при любой форме лимфомы, при которой может применяться [R]-CHOP, необходимо, кроме применения [R]-CHOP, также применение препаратов, хорошо проникающих в ЦНС — высокодозного метотрексата, высокодозного цитарабина и/или облучение ЦНС.

Режим дозирования

Как правило, [R]-CHOP вводится с интервалом 2 недели — 14 дней (так называемый [R]-CHOP-14) или с интервалом 3 недели — 21 день (так называемый [R]-CHOP-21). Существует также интенсифицированная по дозе версия [R]-CHOP, так называемый [R]-Maxi-CHOP.

Лекарство Стандартный [R]-CHOP-14 или [R]-CHOP-21 [R]-Maxi-CHOP Путь введения Дни цикла
Ритуксимаб — (R)ituximab 375 мг/м2 375 мг/м2 Внутривенная инфузия День 1
Циклофосфамид — (C)yclophosphamide 750 мг/м2 1200 мг/м2 Внутривенная инфузия День 1
Доксорубицин — (H)ydroxydaunorubicin 50 мг/м2 75 мг/м2 Внутривенно болюсно День 1
Винкристин — (O)ncovin 1,4 мг/м2 (максимально 2 мг) 2 мг Внутривенно болюсно День 1
Преднизолон — (P)rednisolone 40 мг/м2 100 мг Перорально Дни 1-5

Стандартный [R]-CHOP повторяется каждые 14 или каждый 21 день, всего до 6-8 циклов. Повышенный ([R]-Maxi-CHOP) применяется при лечении мантийноклеточной лимфомы, как составная часть так называемого «Нордического протокола» (англ. Nordic protocol). Согласно этому протоколу, циклы R-Maxi-CHOP повторяются с интервалом 21 день, чередуясь с 21-дневными циклами R-HDAC (ритуксимаб — 375 мг/м2 плюс высокодозный цитарабин — 3000 мг/м2) — 3 цикла R-Maxi-CHOP (1-й, 3-й и 5-й) и 3 цикла R-HDAC (2-й, 4-й и 6-й). При этом, согласно протоколу, в последнем, 6-м, цикле R-HDAC проводится пуржинг в организме (очистка от потенциальных примесей опухолевых клеток) при помощи дополнительного введения 375 мг/м2 ритуксимаба на 9-й день цикла, и затем мобилизация периферических стволовых гемопоэтических клеток и их сбор для последующей аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.[1]

Отслеживание объективного ответа на терапию

Как правило, после первых нескольких циклов [R]-CHOP (обычно трёх) выполняется промежуточная КТ и/или 18ФДГ-ПЭТ для оценки эффективности лечения и степени объективного ответа на терапию. В зависимости от полученных результатов, дальнейшая терапия может быть либо продолжена, либо модифицирована (например, заменена на альтернативную схему химиотерапии или на лучевую терапию). После окончания полного курса исследование повторяют.

Применение в особых подгруппах пациентов

У пожилых пациентов и у пациентов с тяжёлыми сердечно-сосудистыми заболеваниями применение доксорубицина, который обладает выраженной кардиотоксичностью, нередко считается неоправданно большим риском, и в этих случаях его могут исключить из схемы. В подобных случаях схему именуют [R]-COP (англ. Cyclophoshamide, англ. Oncovin, англ. Prednisone/Prednisolone) или [R]-CVP (англ. Cyclophosphamide, англ. Vincristine, англ. Prednisone/Prednisolone).

В некоторых случаях, при наличии у пациента также периферической нейропатии и сравнительно индолентном течении лимфомы, при котором допустимо применение мягких и малотоксичных режимов химиотерапии, слишком опасным и неприемлемым могут счесть также применение винкристина, который обладает способностью вызывать или усугублять нейропатии. В подобных случаях в схеме остаются только циклофосфамид и преднизолон либо преднизон, а схема называется CP — англ. Cyclophosphamide, англ. Prednisone/Prednisolone.

Интенсифицированная версия

В попытках повысить эффективность режима [R]-CHOP при лечении агрессивных лимфом, при сравнительно небольшом повышении его токсичности, был изобретён модифицированный режим [R]-CHOEP — с добавлением этопозида (англ. Etoposide).[2]

Также проводились попытки использования эскалированных доз тех же химиопрепаратов (dose-escalated CHOEP, или так называемый [R]-High-CHOEP) при агрессивных лимфомах у молодых пациентов. Однако этот режим не показал более высокой эффективности по сравнению со стандартным [R]-CHOEP, имея при этом более высокую токсичность.[3]

Проводилась также попытка дальнейшей эскалации доз с поддержкой аутологичными стволовыми клетками в каждом цикле химиотерапии, при этом дозы менялись от цикла к циклу. Этот режим получил название [R]-MegaCHOEP. Однако и он не показал более высокой эффективности по сравнению с [R]-CHOEP-14, при этом имея более высокую токсичность.[4]

Режим [R]-CHOEP / [R]-High-CHOEP / [R]-MegaCHOEP:

Лекарство Стандартный [R]-CHOEP [R]-High-CHOEP [R]-Mega-CHOEP, цикл 1 [R]-Mega-CHOEP, циклы 2 и 3 [R]-Mega-CHOEP, цикл 4 (последний) Путь введения Дни цикла
Ритуксимаб — (R)ituximab 375 мг/м2 375 мг/м2 375 мг/м2 375 мг/м2 375 мг/м2 Внутривенная инфузия День 1
Циклофосфамид — (C)yclophosphamide 750 мг/м2 1400 мг/м2 1500 мг/м2 4500 мг/м2 6000 мг/м2 Внутривенная инфузия День 1
Доксорубицин — (H)ydroxydaunorubicin 50 мг/м2 65 мг/м2 70 мг/м2 70 мг/м2 70 мг/м2 Внутривенно болюсно День 1
Винкристин — (O)ncovin 1,4 мг/м2 (максимально 2 мг) 2 мг 2 мг 2 мг 2 мг Внутривенно болюсно День 1
Этопозид — (E)toposide 100 мг/м2 175 мг/м2 600 мг/м2 960 мг/м2 1480 мг/м2 Внутривенная инфузия Дни 1-3
Преднизолон — (P)rednisolone 40 мг/м2 100 мг 500 мг 500 мг 500 мг Перорально Дни 1-5

Осложнения и побочные явления

Режим [R]-CHOP и его модификации, как правило, достаточно хорошо переносится. Вызываемая химиотерапией тошнота и рвота требует профилактического назначения противорвотных препаратов (ондансетрон, метоклопрамид), однако эметогенность режима CHOP обычно сравнительно невелика. Вызываемый циклофосфамидом геморрагический цистит предотвращается назначением месны и обильной пероральной или внутривенной гидратацией. Временная алопеция (выпадение волос) является распространённым побочным явлением, поэтому больным рекомендуется заранее побрить голову налысо.

При применении [R]-CHOP лейкопения обычно не очень глубока и не очень продолжительна, по сравнению с более интенсивными режимами химиотерапии, и развивается на 2-й неделе после очередного курса химиотерапии. В период выраженной нейтропении рекомендуется применение рекомбинантных факторов роста гранулоцитов (G-CSF, GM-CSF) и/или профилактическое применение антибиотиков, противогрибковых препаратов.[1] Необходимо тщательное отслеживание состояния пациента на предмет возможных инфекционных осложнений. Если в период выраженной нейтропении у пациента возникает лихорадка, ему требуется немедленная медицинская помощь и срочная диагностика на предмет возможной фебрильной нейтропении или сепсиса, так как инфекции у пациентов с низким уровнем нейтрофилов в крови могут очень быстро прогрессировать.

Как правило, профилактически назначают аллопуринол и обильную гидратацию для предотвращения развития гиперурикемии и уратной нефропатии, которые являются результатом синдрома лизиса опухоли, развивающегося вследствие быстрой и массивной гибели опухолевых клеток. Это особенно важно для пациентов с исходно большой опухолевой массой.

Исторические сведения

Ключевое исследование, опубликованное в 1993 году, сравнивало режим CHOP с несколькими другими режимами химиотерапии при продвинутых стадиях неходжкинских лимфом, в частности с режимами m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, MACOP-B). При этом оказалось, что режим CHOP имеет наименьшую токсичность среди всех исследовавшихся режимов химиотерапии, при примерно сравнимой или почти одинаковой эффективности. Поэтому режим CHOP и его модификации стали фактическим стандартом первой линии терапии для многих видов неходжкинских лимфом, особенно низкой и средней степени агрессивности.[2]

Тем не менее, в Германии, начиная с 2012 года, бендамустин (в комбинации с ритуксимабом или без) сместил [R]-CHOP с позиции первой линии терапии (терапии выбора) для индолентных, вялотекущих неходжкинских лимфом (менее агрессивного подмножества НХЛ), в связи с меньшим количеством побочных эффектов химиотерапии бендамустином (с ритуксимабом или без) по сравнению с [R]-CHOP и такой же или даже лучшей эффективностью.[5]

Ссылки

  1.  Cullen M., Steven N., Billingham L., Gaunt C., Hastings M., Simmonds P., Stuart N., Rea D., Bower M., Fernando I., Huddart R., Gollins S., Stanley A. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. (англ.) // N Engl J Med : journal. — 2005. — Vol. 353, no. 10. — P. 988—998. — DOI:10.1056/NEJMoa050078. — PMID 16148284.
  2.  Fisher R. I., Gaynor E. R., Dahlberg S., Oken M. M., Grogan T. M., Mize E. M., Glick J. H., Coltman CA Jr, Miller T. P. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. (англ.) // N Engl J Med : journal. — 1993. — Vol. 328, no. 14. — P. 1002—1006. — DOI:10.1056/NEJM199304083281404. — PMID 7680764.