CCL2

CCL2
Protein CCL2 PDB 1dok.png
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Символы CCL2, GDCF-2, HC11, HSMCR30, MCAF, MCP-1, MCP1, SCYA2, SMC-CF, C-C motif chemokine ligand 2
Внешние IDs OMIM: 158105 MGI: 108224 HomoloGene: 2245 GeneCards: 6347
Профиль экспрессии РНК
PBB GE CCL2 216598 s at fs.png
Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_002982

NM_011331

RefSeq (белок)

NP_002973

NP_035461

Локус (UCSC) Chr 17: 34.26 – 34.26 Mb Chr 11: 82.1 – 82.1 Mb
Поиск PubMed [1] [2]
Викиданные
Просмотр/ (Человек)Просмотр/ (Мышь)

CCL2 (C-C motif ligand 2) или MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1) — цитокин, относится к группе CC-хемокинов (β-хемокинов). Является наиболее мощным фактором хемотаксиса моноцитов в организме млекопитающих, осуществляет контроль за эгрессом клеток из кроветворных органов, их трафиком к фокусам воспаления.

Аминокислотная последовательность hMCP-1[1]: QPDAINAPVTCCYNFTNRKISVQRLASYRRITSSKCPKEAVIFKTIVAKEICADPKQKWVQDSMDHLDKQTQTPKT (76 остатков).

Получен впервые в 1989 году из линий опухолевых клеток.[2][3] hMCP-1 имеет атомную массу в негликозилированной форме 8685 Да.[4] Четвертичная структура рекомбинатного протеина может весьма различаться: выделяют P- и I-формы по варианту кристаллизации молекул.[5] Прекурсор MCP-1 включает связку из сигнального протеина из 23 аминокислот и итогового пептида. В процессе гликозилирования масса молекулы может возрасти до 15 кДа, при этом её лиганд-потенциал несколько уменьшается.

Источником синтеза CCL2 может широкий ряд клеток: фибробласты, моноциты и макрофаги, эндотелиоциты, лейомиоциты, кардиорабдомиоциты, кортикальные эпителиоциты почки, клетки Caco-2, кератиноциты, эпителиоциты линии HEP-2, интестинальные эпителиоциты, клетки мезангия, остеобласты, адипоциты печени, хондроциты, меланоциты, лютеальные клетки, мезотелиоциты, клетки стромы костного мозга, астроциты, клетки других опухолевых линий (глиомы, гистиоцитомы, астроцитомы, etc).[6][7][8]


Взаимодействия с рецептором

Аппроприатный рецептор, протеин CCR2, представлен семью спирализованными доменами, сопряжён с гетеротримерным G-протеином, располагающимся трансмембранно (группа GPCR).[9]

Для инициации хемотаксиса, после облигатной активации α-субъединицы G-протеина, необходимо освобождение, связанных в димер β- и γ-субъединиц G-протеина, с последующей прямой активацией фосфоинозитид-специфической фосфолипазы C (PLC). PLC синтезирует инозитол-1,4,5-трифосфат и вызывает агонист-зависимый рост концентрации ионов кальция в клетке (только CCR2B).[10][11]

Структурно-функциональными исследованиями доказано, что во взаимодействие с рецептором вступает N-конец пептида.[12][13][14][15][16] В интеракции с рецептором также участвует фрагмент 13-35.[17]

Сигналы, опосредуемые хемокиновыми рецепторами, короткие, быстропреходящие. Останов рецептора выполняется путём фосфорилирования нескольких точек C-конца G-протеина, гомологической и гетерологической десенситизацией и последующей интернализацией. За интернализацией лиганд-рецепторного комплекса следует его прогрессивная деградация под действием лизосомальных энзимов.

Система взаимодействия лигандов с рецепторами весьма избыточна. Идентифицирована промискуитетная активность трёх рецепторов, кроме CCR2, способных реагировать на CCL2: D6 (несигнальный рецептор Decoy 6, CCBP2/CCR9), DARC (рецептор антигена Duffy) и US28 (рецептор белка HCMV).[18]

Результат активации рецептора CCR2 может быть как проинфламаторным (опосредован антиген-презентирующими и T-клетками), так и антиинфламаторным (опосредован регуляторными T-клетками). Наиболее изученным является процесс рекрутинга и транспорта моноцитов из костного мозга в фокусы воспаления под влиянием CCL2-хемотаксиса. Трафик клеток направлен всегда по градиенту нарастания концентрации хемокина.

Генетика

Ген, кодирующий hCCL2, расположен на хромосоме 17 (17q11.2-q21.1). У человека описан ряд полиморфизмов для генов CCR2 и CCL2, но оценки их влияния на физиологические процессы в норме и патологии противоречивы.[19][20][21][22]

Клиническое значение

CCL2 широко вовлекается в нормофизиологические (эрупция зубов, ноцицепция, ангиогенез, etc) и патофизиологические процессы в организме, участвуя в звеньях развития псориаза, ревматоидного артрита и атеросклероза[23][24], поражениях ЦНС[25][26][27], туморогенезе[28][29], инсулинорезистентности[30], нефропатии[31], бронхиальной астме[32], СПИДе[33][34], туберкулёзе[35], ИБС[36], фиброзе печени[37], ряде других видов патологии.

Доступны тест-системы для детекции CCL2 (ИФА). Концентрация в сыворотке крови в норме — 228—475 пг/мл.

Ссылки

Примечания

  1. human Monocyte Chemoattractant Protein 1, человеческий CCL2
  2. Yoshimura T., Yuhki N., Moore S. K., Appella E., Lerman M. I., Leonard E. J. Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Full-length cDNA cloning, expression in mitogen-stimulated blood mononuclear leukocytes, and sequence similarity to mouse competence gene JE. (англ.) // FEBS letters. — 1989. — Vol. 244, no. 2. — P. 487—493. — PMID 2465924. []
  3. Matsushima K., Oppenheim J. J. Interleukin 8 and MCAF: novel inflammatory cytokines inducible by IL 1 and TNF. (англ.) // Cytokine. — 1989. — Vol. 1, no. 1. — P. 2—13. — PMID 2491503. []
  4. Van Coillie E., Van Damme J., Opdenakker G. The MCP/eotaxin subfamily of CC chemokines. (англ.) // Cytokine & growth factor reviews. — 1999. — Vol. 10, no. 1. — P. 61—86. — PMID 10379912. []
  5. Lubkowski J., Bujacz G., Boqué L., Domaille P. J., Handel T. M., Wlodawer A. The structure of MCP-1 in two crystal forms provides a rare example of variable quaternary interactions. (англ.) // Nature structural biology. — 1997. — Vol. 4, no. 1. — P. 64—69. — PMID 8989326. []
  6. Cushing S. D., Berliner J. A., Valente A. J., Territo M. C., Navab M., Parhami F., Gerrity R., Schwartz C. J., Fogelman A. M. Minimally modified low density lipoprotein induces monocyte chemotactic protein 1 in human endothelial cells and smooth muscle cells. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1990. — Vol. 87, no. 13. — P. 5134—5138. — PMID 1695010. []
  7. Brown Z., Strieter R. M., Neild G. H., Thompson R. C., Kunkel S. L., Westwick J. IL-1 receptor antagonist inhibits monocyte chemotactic peptide 1 generation by human mesangial cells. (англ.) // Kidney international. — 1992. — Vol. 42, no. 1. — P. 95—101. — PMID 1386129. []
  8. Barna B. P., Pettay J., Barnett G. H., Zhou P., Iwasaki K., Estes M. L. Regulation of monocyte chemoattractant protein-1 expression in adult human non-neoplastic astrocytes is sensitive to tumor necrosis factor (TNF) or antibody to the 55-kDa TNF receptor. (англ.) // Journal of neuroimmunology. — 1994. — Vol. 50, no. 1. — P. 101—107. — PMID 8300851. []
  9. Thelen M., Baggiolini M. Is dimerization of chemokine receptors functionally relevant? (англ.) // Science's STKE : signal transduction knowledge environment. — 2001. — Vol. 2001, no. 104. — P. 34. — DOI:10.1126/stke.2001.104.pe34. — PMID 11604547. []
  10. Sanders S. K., Crean S. M., Boxer P. A., Kellner D., LaRosa G. J., Hunt S. W. 3rd. Functional differences between monocyte chemotactic protein-1 receptor A and monocyte chemotactic protein-1 receptor B expressed in a Jurkat T cell. (англ.) // Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950). — 2000. — Vol. 165, no. 9. — P. 4877—4883. — PMID 11046012. []
  11. Cho M. L., Yoon B. Y., Ju J. H., Jung Y. O., Jhun J. Y., Park M. K., Park S. H., Cho C. S., Kim H. Y. Expression of CCR2A, an isoform of MCP-1 receptor, is increased by MCP-1, CD40 ligand and TGF-beta in fibroblast like synoviocytes of patients with RA. (англ.) // Experimental & molecular medicine. — 2007. — Vol. 39, no. 4. — P. 499—507. — DOI:10.1038/emm.2007.55. — PMID 17934338. []
  12. Clark-Lewis I., Schumacher C., Baggiolini M., Moser B. Structure-activity relationships of interleukin-8 determined using chemically synthesized analogs. Critical role of NH2-terminal residues and evidence for uncoupling of neutrophil chemotaxis, exocytosis, and receptor binding activities. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1991. — Vol. 266, no. 34. — P. 23128—23134. — PMID 1744111. []
  13. Gong J. H., Clark-Lewis I. Antagonists of monocyte chemoattractant protein 1 identified by modification of functionally critical NH2-terminal residues. (англ.) // The Journal of experimental medicine. — 1995. — Vol. 181, no. 2. — P. 631—640. — PMID 7836918. []
  14. Steitz S. A., Hasegawa K., Chiang S. L., Cobb R. R., Castro M. A., Lobl T. J., Yamada M., Lazarides E., Cardarelli P. M. Mapping of MCP-1 functional domains by peptide analysis and site-directed mutagenesis. (англ.) // FEBS letters. — 1998. — Vol. 430, no. 3. — P. 158—164. — PMID 9688530. []
  15. Jarnagin K., Grunberger D., Mulkins M., Wong B., Hemmerich S., Paavola C., Bloom A., Bhakta S., Diehl F., Freedman R., McCarley D., Polsky I., Ping-Tsou A., Kosaka A., Handel T. M. Identification of surface residues of the monocyte chemotactic protein 1 that affect signaling through the receptor CCR2. (англ.) // Biochemistry. — 1999. — Vol. 38, no. 49. — P. 16167—16177. — PMID 10587439. []
  16. Sheikine Y., Hansson G. K. Chemokines and atherosclerosis. (англ.) // Annals of medicine. — 2004. — Vol. 36, no. 2. — P. 98—118. — PMID 15119830. []
  17. Hemmerich S., Paavola C., Bloom A., Bhakta S., Freedman R., Grunberger D., Krstenansky J., Lee S., McCarley D., Mulkins M., Wong B., Pease J., Mizoue L., Mirzadegan T., Polsky I., Thompson K., Handel T. M., Jarnagin K. Identification of residues in the monocyte chemotactic protein-1 that contact the MCP-1 receptor, CCR2. (англ.) // Biochemistry. — 1999. — Vol. 38, no. 40. — P. 13013—13025. — PMID 10529171. []
  18. Gong X., Gong W., Kuhns D. B., Ben-Baruch A., Howard O. M., Wang J. M. Monocyte chemotactic protein-2 (MCP-2) uses CCR1 and CCR2B as its functional receptors. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1997. — Vol. 272, no. 18. — P. 11682—11685. — PMID 9115216. []
  19. Mühlbauer M., Bosserhoff A. K., Hartmann A., Thasler W. E., Weiss T. S., Herfarth H., Lock G., Schölmerich J., Hellerbrand C. A novel MCP-1 gene polymorphism is associated with hepatic MCP-1 expression and severity of HCV-related liver disease. (англ.) // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 125, no. 4. — P. 1085—1093. — PMID 14517792. []
  20. Hellier S., Frodsham A. J., Hennig B. J., Klenerman P., Knapp S., Ramaley P., Satsangi J., Wright M., Zhang L., Thomas H. C., Thursz M., Hill A. V. Association of genetic variants of the chemokine receptor CCR5 and its ligands, RANTES and MCP-2, with outcome of HCV infection. (англ.) // Hepatology (Baltimore, Md.). — 2003. — Vol. 38, no. 6. — P. 1468—1476. — DOI:10.1016/j.hep.2003.09.027. — PMID 14647058. []
  21. Glas J., Török H. P., Tonenchi L., Schiemann U., Folwaczny C. The -2518 promotor polymorphism in the MCP-1 gene is not associated with liver cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. (англ.) // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 126, no. 7. — P. 1930—1931. — PMID 15188212. []
  22. Bonkovsky H. L., Salek J. No role of the -2518 promoter polymorphism of monocyte chemotactic protein-1 in chronic hepatitis C. (англ.) // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129, no. 4. — P. 1361—1362. — DOI:10.1053/j.gastro.2005.08.047. — PMID 16230097. []
  23. Rantapää-Dahlqvist S., Boman K., Tarkowski A., Hallmans G. Up regulation of monocyte chemoattractant protein-1 expression in anti-citrulline antibody and immunoglobulin M rheumatoid factor positive subjects precedes onset of inflammatory response and development of overt rheumatoid arthritis. (англ.) // Annals of the rheumatic diseases. — 2007. — Vol. 66, no. 1. — P. 121—123. — DOI:10.1136/ard.2006.057331. — PMID 16740681. []
  24. Xia M., Sui Z. Recent developments in CCR2 antagonists. (англ.) // Expert opinion on therapeutic patents. — 2009. — Vol. 19, no. 3. — P. 295—303. — DOI:10.1517/13543770902755129. — PMID 19441905. []
  25. Foresti M. L., Arisi G. M., Katki K., Montañez A., Sanchez R. M., Shapiro L. A. Chemokine CCL2 and its receptor CCR2 are increased in the hippocampus following pilocarpine-induced status epilepticus. (англ.) // Journal of neuroinflammation. — 2009. — Vol. 6. — P. 40. — DOI:10.1186/1742-2094-6-40. — PMID 20034406. []
  26. Fabene P. F., Bramanti P., Constantin G. The emerging role for chemokines in epilepsy. (англ.) // Journal of neuroimmunology. — 2010. — Vol. 224, no. 1-2. — P. 22—27. — DOI:10.1016/j.jneuroim.2010.05.016. — PMID 20542576. []
  27. Ransohoff R. M., Cardona A. E. The myeloid cells of the central nervous system parenchyma. (англ.) // Nature. — 2010. — Vol. 468, no. 7321. — P. 253—262. — DOI:10.1038/nature09615. — PMID 21068834. []
  28. Wang L., Zheng W., Zhang S., Chen X., Hornung D. Expression of monocyte chemotactic protein-1 in human endometrial cancer cells and the effect of treatment with tamoxifen or buserelin. (англ.) // The Journal of international medical research. — 2006. — Vol. 34, no. 3. — P. 284—290. — PMID 16866022. []
  29. Keeley E. C., Mehrad B., Strieter R. M. Chemokines as mediators of neovascularization. (англ.) // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. — 2008. — Vol. 28, no. 11. — P. 1928—1936. — DOI:10.1161/ATVBAHA.108.162925. — PMID 18757292. []
  30. Kamei N., Tobe K., Suzuki R., Ohsugi M., Watanabe T., Kubota N., Ohtsuka-Kowatari N., Kumagai K., Sakamoto K., Kobayashi M., Yamauchi T., Ueki K., Oishi Y., Nishimura S., Manabe I., Hashimoto H., Ohnishi Y., Ogata H., Tokuyama K., Tsunoda M., Ide T., Murakami K., Nagai R., Kadowaki T. Overexpression of monocyte chemoattractant protein-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2006. — Vol. 281, no. 36. — P. 26602—26614. — DOI:10.1074/jbc.M601284200. — PMID 16809344. []
  31. Granata F., Frattini A., Loffredo S., Del Prete A., Sozzani S., Marone G., Triggiani M. Signaling events involved in cytokine and chemokine production induced by secretory phospholipase A2 in human lung macrophages. (англ.) // European journal of immunology. — 2006. — Vol. 36, no. 7. — P. 1938—1950. — DOI:10.1002/eji.200535567. — PMID 16761312. []
  32. Ip W. K., Wong C. K., Lam C. W. Interleukin (IL)-4 and IL-13 up-regulate monocyte chemoattractant protein-1 expression in human bronchial epithelial cells: involvement of p38 mitogen-activated protein kinase, extracellular signal-regulated kinase 1/2 and Janus kinase-2 but not c-Jun NH2-terminal kinase 1/2 signalling pathways. (англ.) // Clinical and experimental immunology. — 2006. — Vol. 145, no. 1. — P. 162—172. — DOI:10.1111/j.1365-2249.2006.03085.x. — PMID 16792687. []
  33. Flora G., Pu H., Lee Y. W., Ravikumar R., Nath A., Hennig B., Toborek M. Proinflammatory synergism of ethanol and HIV-1 Tat protein in brain tissue. (англ.) // Experimental neurology. — 2005. — Vol. 191, no. 1. — P. 2—12. — DOI:10.1016/j.expneurol.2004.06.007. — PMID 15589507. []
  34. Ragin A. B., Wu Y., Storey P., Cohen B. A., Edelman R. R., Epstein L. G. Monocyte chemoattractant protein-1 correlates with subcortical brain injury in HIV infection. (англ.) // Neurology. — 2006. — Vol. 66, no. 8. — P. 1255—1257. — DOI:10.1212/01.wnl.0000208433.34723.65. — PMID 16636247. []
  35. Flores-Villanueva P. O., Ruiz-Morales J. A., Song C. H., Flores L. M., Jo E. K., Montaño M., Barnes P. F., Selman M., Granados J. A functional promoter polymorphism in monocyte chemoattractant protein-1 is associated with increased susceptibility to pulmonary tuberculosis. (англ.) // The Journal of experimental medicine. — 2005. — Vol. 202, no. 12. — P. 1649—1658. — DOI:10.1084/jem.20050126. — PMID 16352737. []
  36. Shimokawa H. Cellular and molecular mechanisms of coronary artery spasm: lessons from animal models. (англ.) // Japanese circulation journal. — 2000. — Vol. 64, no. 1. — P. 1—12. — PMID 10651199. []
  37. Marra F. Chemokines in liver inflammation and fibrosis. (англ.) // Frontiers in bioscience : a journal and virtual library. — 2002. — Vol. 7. — P. 1899—1914. — PMID 12161342. []