Спирамицин

Спирамицин
Spiramycin I.svg
Спирамицин
Химическое соединение
ИЮПАК (4R,5S,6R,7R,9R,10R,11E,13E,16R)-10-{[(2R,5S,6R)-5-(диметиламино)-6-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил]окси}-9,16-диметил-5-метокси-2-оксо-7-(2-оксоэтил)оксациклогексадека-11,13-диен-6-ил 3,6-дидеокси-4-O-(2,6-дидеокси-3-C-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)-3-(диметилоамино)-α-D-глюкопиранозид
Брутто-формула C₄₃H₇₄N₂O₁₄
Молярная масса 843.053 g/mol
CAS 8025-81-8
PubChem 5356392
Классификация
АТХ J01FA02
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы 10-25%
Метаболизм преимущественно, в печени
Период полувывед. 8 часов
Экскреция с жёлчью (концентрация выше сывороточной в 15-40 раз), почечная - 10% дозы
Лекарственные формы
Таблетки 1,5 и 3 МЕ, раствор для в/в инфузий 1,5 МЕ
Способ введения
Перорально, внутривенно капельно
Другие названия
Ровамицин, Спирамицин-Веро

Спирамицин (Spiramycin, в химии известен также как Формацидин, Formacidine) — природный антибиотик, получаемый из актиномицета Streptomyces ambofaciens, первый представитель 16-членных макролидов. Структурную основу спирамицина составляет лактонное кольцо, состоящее из 16 атомов углерода, к которому присоединены три углеводных остатка: форозамин, микаминоза и микароза. Препарат представляет собой естественным образом полученное сочетание трех химических форм (спирамицин I, II, III). Распространен в странах Европы, Латинской Америке, Канаде. В США не прошел регистрацию FDA, но может применяться c ведома этических комитетов учреждений для лечения токсоплазмоза у беременных.


Торговые названия

Торговое название Производитель Страна
Ровамицин Sanofi Франция
Спирамицин-Веро Верофарм Россия

Формы выпуска

В Российской Федерации — таблетки 1,5 (500 мг) и 3 млн МЕ (1000 мг), раствор для приготовления инъекций 1,5 млн МЕ (500 мг). За рубежом выпускается также в виде ректальных свечей, суспензии для приёма внутрь

История

Спирамицин выделен в 1951 и формально описан в 1954 году S. Pinnert-Sindico в 1954, как активное в отношении грам-положительных микроорганизмов вещество. Производящий его микроорганизм — Streptomyces ambofaciens выделен из почвы на юге Франции.[1][2] Выпуск пероральной формы препарата под названием «Ровамицин» был начат во Франции фирмой Rhône-Poulenc Rorer с 1955 года. В 1958 выявлена его активность в отношении Toxoplasma gondii.[3] С 1968 применяется в лечении токсоплазмоза у беременных.[4]. В 1987 году начато производство формы спирамицина для парентерального введения.

Фармакокинетика

Абсорбция

Всасывание при пероральном применении неполное, биодоступность составляет в среднем 33 % — 39 % (в пределах 10 — 69 %). Всасывание дольше, чем у эритромицина, что возможно связано с ионизацией препарата в кислой среде желудка. Прием с пищей снижает биодоступность препарата на 50 % и замедляет набор его концентрации в сыворотке.[5]

Распространение

Спирамицин достигает высоких концентраций в тканях легких, бронхов, миндалин, придаточных пазух носа и тазовых органов женщин, причём высокие концентрации в них сохраняются после снижения сывороточных концентраций. Концентрация в слюне в 1,3 — 4,8 раз выше, чем в сыворотке.[6] Препарат проникает через плацентарный барьер, а также в молоко. Тем не менее, концентрация в крови плода составляет 50 % от концентрации в крови матери. Повышенная концентрация обнаружена также в желчи, полиморфноядерных нейтрофилах и макрофагах. [7] Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. Объём распространения составляет 383—660 литров.

Выведение

В отличие от других макролидов, метаболизм практически не связан с системой цитохрома P450. С жёлчью выводится до 80 % дозы, с почками 4-14 % дозы.

Прочие свойства

Связь с протеинами: самая низкая среди макролидов — 10 — 25 %.[8]

Биотрансформация: метаболиты спирамицина до конца не изучены, метаболизм происходит в печени

Период полураспада:

  • при внутривенном введении: у молодых (18 — 32 лет) 4,5 — 6,2 часов. У пожилых (73 — 85 лет) около 9,8 — 13,5 часов.
  • при пероральном введении: 5,5 — 8 часов
  • при ректальном введении (у детей, в России не предусмотрено): около 8 часов

Время достижения максимума концентрации:

  • при внутривенном введении: при завершении введения
  • при пероральном введении: 3 — 4 часа
  • при ректальном введении: (у детей) 1,5 — 3 часа

Максимальная сывороточная концентрация

  • при внутривенном введении: 2,3 мг/мл при введении 500 мг
  • при пероральном введении: около 1 мг/мл при введении 1 мг,1,6 — 3,1 мг/мл при введении 2 мг
  • при ректальном введении (у детей): около 1,6 мг/мл при дозе 1,3 млн единиц

Фармакодинамика

Механизм действия

  • Природный антибиотик из группы макролидов, действует бактериостатически (при использовании в высоких дозах может действовать бактерицидно в отношении более чувствительных штаммов): подавляет синтез белка в микробной клетке за счет обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом, что приводит к блокаде реакций транспептидации и транслокации. В отличие от 14-членных макролидов способен соединяться не с одним, а с тремя (I—III) доменами субъединицы, что, возможно, обеспечивает более стойкое связывание с рибосомой и, следовательно, более длительный антибактериальный эффект.
  • Спирамицин обладает иммуномодулирующими свойствами, характеризующимися усилением хемотаксиса, адгезии и фагоцитарной активности нейтрофилов, уменьшением трансформации лимфоцитов, увеличением продукции интерлейкина-6.
  • Постантибиотический эффект. Для спирамицина характерен длительный постантибиотический эффект, выраженный в большей степени, чем у 14-членных макролидов. Постантибиотический эффект характеризуется продолжением подавления роста бактерий при удалении антибиотика из среды и имеет важное значение в антимикробном действии антибиотиков. Продолжительность постантибиотического эффекта спирамицина в отношении стрептококков и пневмококков составляет от 4 до 9 часов, в отношении золотистого стафилококка — около 9 часов.
  • Проантибиотический эффект. Отмечено, что в субингибирующих концентрациях (то есть в концентрациях ниже МПК в 2 и более раз) спирамицин не обладает бактерицидным или бактериостатическим действием, но способен изменять морфологию и снижать функциональную активность бактериальной клетки, в результате чего уменьшается вирулентность микроорганизмов и увеличивается фагоцитарная и бактерицидная способность нейтрофилов и макрофагов.

Показано, что антибактериальная активность спирамицина увеличивается в 2—4 раза в присутствии сыворотки крови.

Спектр антимикробной активности

Группа Вид Активность
Грам-положительные бактерии Streptococcus pyogenes (гемолитический стрептококк группы A).[9] Чувствителен
Streptococcus viridans[2] Чувствителен
Corynebacterium diphtheriae[2][9] Чувствителен
Staphylococcus aureus, чувствительный к метициллину.[9] Чувствителен
Streptococcus pneumoniae[9] Чувствителен
Enterococcus.[9] Низкая чувствительность
Грам-отрицательные бактерии Neisseria meningitidis[2][9] Чувствителен
Bordetella pertussis[2][9] Чувствителен
Campylobacter.[2][9][10] Чувствителен
Clostridium[2][9] Чувствителен
Haemophilus influenzae[9] Умеренно чувствителен
Neisseria gonorrhoeae[2] Низкая чувствительность
Enterobacter[9] Резистентен
Pseudomonas[9] Резистентен
Bacteroides fragilis[9] Резистентен
Прочие организмы Mycoplasma pneumoniae.[9][10] Чувствителен
Chlamydia trachomatis.[9][10] Чувствителен
Toxoplasma gondii.[9][10] Чувствителен
Legionella pneumophila.[10] Чувствителен
Spirochaetes.[10] Чувствителен

Существует перекрестная устойчивость между спирамицином и эритромицином. В настоящее время назначают обычно для лечения токсоплазмоза беременных и врожденного токсоплазмоза (в качестве альтернативы — комбинация пириметамина с сульфадиазином более эффективна, однако спирамицин более безопасен — не выявлено тератогенного действия). Спирамицин снижает риск передачи токсоплазмоза от беременной женщины плоду; не влияет на тяжесть болезни у уже инфицированного плода.

Парадокс спирамицина

Не подвергаясь клеточному метаболизму, спирамицин находится в клетках в активном состоянии. В результате этого наблюдается высокая клиническая эффективность спирамицина даже в случае инфекций, вызванных слабочувствительными к нему in vitro микроорганизмами. Это явление получило название «парадокс спирамицина»[11]

Лекарственные взаимодействия

В отличие от эритромицина, спирамицин не метаболизируется в печени через систему цитохрома P450, благодаря чему отсутствует его взаимодействие с циклоспорином и теофиллином.[12][13] Сочетание препаратов карбидопа и леводопа при совместном приеме со спирамицином привело к удлиннению среднего времени выведения леводопы, которая, как полагают, связано с ингибированием поглощения карбидопы вследствие изменения моторики кишечника.[14] На фоне приема спирамицина возможно увеличение значений АлАТ и щелочной фосфатазы.[15]

Показания

Противопоказания

Повышенная чувствительность к спирамицину и другим компонентам препарата, период лактации, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск возникновения острого гемолиза), детский возраст (до 6 лет — для таблеток 1,5 млн. МЕ, до 18 лет — для таблеток 3,0 млн МЕ, для внутривенных инфузий).

C осторожностью: при обструкции жёлчных протоков или печёночной недостаточности.

Побочные действия

Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд), болезненность в месте внутривенного введения; редко — повышение активности АЛТ и ЩФ. В единичных случаях — тромбоцитопения, удлинение интервала Q-T на ЭКГ, холестатический гепатит, острый колит, язвенный эзофагит, повреждение слизистой оболочки кишечника.

Способ применения и дозы

У различных препаратов спирамицина возможны различия в зарегистрированных режимах дозирования, поэтому рекомендуется обязательно сверяться с актуальной инструкцией по медицинскому применению. При нарушении функции почек коррекция дозировки не требуется

Внутрь

Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.

Взрослым. Суточная доза обычно составляет 6-9 млн МЕ, разделённая в 2-3 приёма. Максимальная суточная доза составляет 9 млн. МЕ.

Детям. При массе тела 20 кг и выше дозировка составляет 150—300 тыс. МЕ/кг/сут., разделённая на 2-3 приема. Максимальная суточная доза составляет 300 тыс. МЕ/кг/сут.

Профилактика менингококкового менингита: для взрослых — 3 млн. МЕ два раза в сутки в течение 5 дней; для детей 75 тыс. МЕ/кг массы тела два раза в сутки в течение 5 дней.

За рубежом, что не отражено в инструкции по медицинскому применению в Российской Федерации, при тяжёлых инфекциях допускается увеличение суточной дозировки спирамицина до 12-15 млн МЕ.

Внутривенно

Только взрослым. 1,5 млн МЕ в/в каждые 8 часов (4,5 млн МЕ в сутки) путём медленной инфузии. В случае тяжёлых инфекций доза препарата может быть удвоена. Содержимое флакона растворяют в 4 мл воды для инъекций, добавляют к 100 мл 5 % раствора декстрозы. Как только позволит состояние пациента лечение следует продолжить пероральным путём.

Особые указания

Даже при наличии выраженных нарушений функции почек нет необходимости в коррекции режима дозирования. При назначении кормящим женщинам необходимо прекратить кормление, поскольку возможно проникновение в грудное молоко. У спирамицина не выявлено тератогенного действия, поэтому можно без опасения применять у беременных женщин. Уменьшение риска передачи токсоплазмоза плоду во время беременности отмечается с 25 до 8 % при использовании в I триместре, с 54 до 19 % — во II и с 65 до 44 % — в III триместре. У пациентов с заболеваниями печени необходимо периодически контролировать функцию печени в период лечения.

В промышленности

В пищевой промышленности зарегистрирован в качестве пищевой добавки E710.

Примечания

  1. Pinnert-Sindico. A new species of streptomyces productive of antibiotics: Streptomyces ambofaciens // Ann. de l'Inst. Pasteur. — 1954. — № 87.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 Pinnert-Sindico, S., L. Ninet, J. Preud'homme and C. Cosar. A new antibiotic--Spiramycin // Ann. de l'Inst. Pasteur. — 1954-1955.
  3. Garin JP, Eyles DE. Spiramycin therapy of experimental toxoplasmosis in mice (francés). — Presse Med, 1958. — Май (т. 66, № 42).
  4. Garin JP, Pellerat J, Maillard, Woehrle R, Hezez. Theoretical bases of the prevention by spiramycin of congenital toxoplasmosis in pregnant women (francés). — Presse Med, 1968. — Декабрь (т. 76, № 48).
  5. Frydman AM, Le Roux Y, Desnottes JF, et al. Pharmacokinetics of spiramycin in man. — 1988. — Т. 22.
  6. Яковлев С.В. Спирамицин: вторая молодость макролидного антибиотика // Трудный пациент. — 2007.
  7. Gennaro AR, editor. Remington's pharmaceutical sciences. — 1990.
  8. Rovamycine (Rhone-Poulenc Rorer). En. Editions du Vidal. — 1994.
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Rovamycine (Rhone-Poulenc Rorer). En: Vidal 1994. 70th ed. París: Editions du Vidal, 1994: 1361
  10. 1 2 3 4 5 6 Kavi J, Webberley JM, Andrews JM, Wise R. A comparison of the pharmcokinetics and tissue penetration of spiramycin and erythromycin. — 1988. — Т. 22.
  11. Smith C. R. The spiramycin paradox. — 1988. — Т. 22.
  12. Kessler M, Netter P, Renoult HE, Trechot P, Dousset B, Bannwarth B. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. — 1990. — Т. 29.
  13. Periti P, Mazzei T, Mini E, Novelli A. Lack of effect of spiramycin on cyclosporin pharmacokinetics. — 1992. — Т. 23.
  14. Brion N, Kollenbach K, Marion MH, Grégoire A, Advenier C, Pays M. Effect of a macrolide (spiramycin) on the pharmacokinetics of L-dopa and carbidopa in healthy volunteers.
  15. Denie C, Henrion J, Schapira M, Schmitz A, Heller FR. Spiramycin-induced cholestatic hepatitis.

Ссылки