Реклама

Норэтистерон

Норэтистерон
Norethisterone.svg
Норэтистерон
Norethindrone ball-and-stick.png
Химическое соединение
ИЮПАК (17α)-17-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one;
(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-Ethynyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
Брутто-формула C₂₀H₂₆O₂
Молярная масса 298.419 г/моль
CAS 68-22-4
PubChem 6230
DrugBank DB00717
Классификация
АТХ G03AC01 G03DC02
Фармакокинетика
Биодоступн. 47—73% (в среднем 64%)[1]
Связывание с белками плазмы >95%:
Альбумин: 61%;[2]
Шаблон:Abbrlink: 36%
Метаболизм В основном CYP3A4 (Печень); также 5α-/5β-редуктаза, Шаблон:Abbrlink/Шаблон:Abbrlink, и aromatase [3]
Период полувывед. 5.2–12.8 часов (в среднем 8.0) [4]
Лекарственные формы
таблетки
Способ введения
Пероральный
Торговые названия
Норколут,Примолют®-Нор

Норэтистерон (NET, также известный как норэтиндрон) — препарат , который используется в сочетании с эстрогеном или в одиночку в гормональных контрацептивах, заместительной гормональной терапии, и при лечении гинекологических заболеваний. Это синтетический прогестаген (или прогестин) из группы 19-нортестостерона и имеет похожие свойства натурального прогестерона, в том числе подавление гонадотропных гормонов, торможение овуляции и трансформация эндометрия.[5][6] В дополнение к его прогестагенной активности, норэтистерон также имеет слабые андрогенный и эстрогенный эффекты в высоких дозах.[7]

На рынке присутствует большое количество пролекарств в том числе норэтистерона ацетата, норэтистерона энантат, этинодиола диацетат, линэстренол, и квингестанола ацетат.[8][9][10]

Медицинское использование

Норэтистерон используется в качестве гормонального контрацептива в комбинации с эстрогеном — как правило, этинилэстрадиолом — в комбинированных оральных контрацептивах и в одиночку в виде таблеток. Помимо его использования в качестве контрацептива, норэтистерон может использоваться для лечения предменструального синдрома, дисменореи, меноррагии, нерегулярные менструации, климактерические симптомы (в сочетании с эстрогенами), либо отсрочки менструаций. Он также широко используется для предотвращения маточного кровотечения в сложных безоперационного или не-хирургических гинекологических заболеваниях и в лечении циклической масталгии.

Побочные эффекты

Андрогенный

Несмотря на слабую андрогенную активность, норэтистерон могут проявляться такие  андрогенные побочные эффекты, как акне, гирсутизм, и изменение голоса легкой степени тяжести у некоторых женщин при приеме больших дозировок (например, от 10 до 40 мг/сутки).[11] это, не относится, к комбинированным пероральным контрацептивам, которые содержат норэтистерон  и этинилэстрадиол, однако. Такие препараты содержат низкие дозировки норэтистерона (0,35 до 1 мг/сут) в сочетании с эстрогеном и практически используются для облегчения симптомов акне.[12] Фактически они одобрены FDA для лечения акне у женщин в Соединенных Штатах.[13] улучшение наступает, из-за двух-, трех- кратного увеличения содержания в крови полового гормон-связывающего глобулина и, как следствие, уменьшению количества свободного тестостерона, вызванных этинилэстрадиолом, что приводит к общему снижению андрогенной сигнализации в организме.[14]

Сальные железы очень чувствительны к андрогенам и их размер и активность является  потенциальным маркером андрогенных эффектов.[15] Более высокая дозировка норэтистерона или его ацетата 20 мг/день значительно стимулирует сальные железы, в то время как более низкие дозы 5 мг/сут и 2,5 мг/сутки норэтистерона и его ацетата, соответственно, существенно не стимулируют выработку кожного сала и, следовательно, не приводят к вирилиза́ции. При приеме норэтистерона от 0,5 до 3 мг/сут было установлено дозозависимое снижение уровня полового гормон-связывающего глобулина (и, следовательно, подавление печеночной продукции полового гормон-связывающего глобулина), что является еще одним весьма чувствительным маркером вирилизации.

Большое клиническое исследование высокой и очень высокой пероральной дозы норэтистерона (от 10 до 40 мг/сут) в течение длительного периода времени (от 4 до 35 недель) для предотвращения выкидыша у беременных женщин показало, что у 5,5% женщин проявились незначительные андрогенные побочные эффекты, такие как небольшое изменение голоса (охриплость голоса), угревая сыпь и гирсутизм, и что у 18.3% родившихся девочек, была незначительная вирилизация половых органов. Материнские андрогенные симптомы встречаются наиболее часто у женщин, которые получили дозы 30 мг/день или более в течение 15 недель или дольше.У новорожденных девочек, которые испытали маскулинизацию половых органов, единственным проявлением в 86,7% случаев было небольшое увеличение клитора. В остальных 13,3% случаях отмечалось увеличение клитора и частичное слияние лабиоскротальных складок. Доза, используемая в этих случаях составляла от 20 до 40 мг/сутки.

В высоких дозах норэтистерон подавляет менструацию у женщин с тяжелыми интеллектуальными нарушениями, которые не способны регулировать свои месячные.[16][17] Согласно исследованию 118 нерожавших женщин, получавших 5 мг/сут сроком от 2 до 30 месяцев обнаружили, что препарат оказался эффективным средством для аменореи у 86% женщин, при этом у оставшихся 14% были отмечены прорывные кровотечения . Побочные эффекты, такие как  увеличение веса, гирсутизм, акне, головная боль, тошнота и рвота проявлялись в большинстве случаев. В другом исследовании дозировки 5 мг/сутки, в котором участвовало 132 женщины, также не упоминается о андрогенных побочных эффектах.[18] Эти результаты доказывают минимальный риск андрогенных побочных эффектов в дозировке 5 мг/сутки.

Ссылки

  1. Stanczyk FZ (2002). "Pharmacokinetics and potency of progestins used for hormone replacement therapy and contraception". Rev Endocr Metab Disord. 3 (3): 211–24. PMID 12215716. doi:10.1023/A:1020072325818.
  2. [Kuhl H (2005). "Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration". Climacteric. 8 Suppl 1: 3–63. PMID 16112947. doi:10.1080/13697130500148875.]
  3. Korhonen T, Turpeinen M, Tolonen A, Laine K, Pelkonen O (2008). "Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the in vitro biotransformation of lynestrenol and norethindrone". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 110 (1–2): 56–66. PMID 18356043. doi:10.1016/j.jsbmb.2007.09.025.
  4. Stanczyk FZ (2002). "Pharmacokinetics and potency of progestins used for hormone replacement therapy and contraception". Rev Endocr Metab Disord. 3 (3): 211–24. PMID 12215716. doi:10.1023/A:1020072325818.
  5. Pharmacology: A Patient-Centered Nursing Process Approach. — Elsevier Health Sciences, 25 March 2014. — P. 846–. — ISBN 978-0-323-29348-8.
  6. Kuhl H (2011). «Pharmacology of Progestogens» (PDF). J Reproduktionsmed Endokrinol 8 (1): 157–177.
  7. Combined Estrogen-progestogen Contraceptives and Combined Estrogen-progestogen Menopausal Therapy. — World Health Organization, 2007. — P. 417–. — «Norethisterone and its acetate and enanthate esters are progestogens that have weak estrogenic and androgenic properties.». — ISBN 978-92-832-1291-1.
  8. (1990) «Prodrugs: advantage or disadvantage?». Am. J. Obstet. Gynecol. 163 (6 Pt 2): 2198–203. PMID 2256526.
  9. (2010) «Metabolism and pharmacokinetics of contraceptive steroids in obese women: a review». Contraception 82 (4): 314–23. DOI:10.1016/j.contraception.2010.04.016. PMID 20851224.
  10. (1986) «The design and use of sex-steroid antagonists». J. Steroid Biochem. 25 (5B): 811–33. PMID 3543501. “Similar androgenic potential is inherent to norethisterone and its prodrugs (norethisterone acetate, ethynodiol diacetate, lynestrenol, norethynodrel, quingestanol [acetate]).”
  11. (1962) «Hazards of norethindrone therapy during pregnancy». Am. J. Obstet. Gynecol. 84 (7): 962–8. DOI:10.1016/0002-9378(62)90075-3. PMID 14450719.
  12. Arowojolu, Ayodele O. (2012-07-11). «Combined oral contraceptive pills for treatment of acne». The Cochrane Database of Systematic Reviews (7): CD004425. DOI:10.1002/14651858.CD004425.pub6. ISSN 1469-493X. PMID 22786490.
  13. (2010) «Hormone therapy for acne». J. Am. Acad. Dermatol. 62 (3): 486–8. DOI:10.1016/j.jaad.2009.12.002. PMID 20159314.
  14. (2004) «Selecting an oral contraceptive agent for the treatment of acne in women». Am J Clin Dermatol 5 (6): 435–41. DOI:10.2165/00128071-200405060-00008. PMID 15663340.
  15. (1965) «Lack of androgen effect on human sebaceous glands with low-dosage norethindrone». Am. J. Obstet. Gynecol. 93 (7): 1002–4. DOI:10.1016/0002-9378(65)90162-6. PMID 5843402.
  16. (1973) «The use of norethisterone to suppress menstruation in the intellectually severely retarded woman». Medical Journal of Australia 2: 310–313.
  17. Roxburgh, D. R. (1974). «The use of norethisterone to suppress menstruation in the intellectually severely retarded woman». Obstetrical & Gynecological Survey 29 (8): 564. DOI:10.1097/00006254-197408000-00021. ISSN 0029-7828.
  18. (1965) «Clinical Evaluation of the Oral Contraceptive Use of Norethindrone 5 mg. plus Mestranol 0.075 mg». Can Med Assoc J 92: 814–7. PMID 14272499.
Реклама